【专家笔谈】哮喘急性发作管理的范式变迁：从均质化治疗到精准化干预的临床思考

发布日期：2026-02-06 15:04 点击次数：76

近日，有幸研读《CHEST》刊发的《Applying precision medicine to the heterogeneity of asthma attacks》[1]一文，深受启发。该文系统阐述了哮喘急性发作的异质性本质及针对性干预策略，其学术价值与临床意义，已然超越了一篇常规综述的范畴。它促使我们重新审视沿袭数十年的急性期治疗路径，并直面一个核心问题：在慢性期哮喘已步入生物标志物指导的精准治疗时代之际，为何急性发作的管理，大多仍停留在“症状驱动”的相对均质化阶段？本文拟在该文启发之下，结合自身临床实践，就哮喘急性发作管理从“均质化治疗”走向“精准化干预”的范式变迁，谈几点个人的浅见与思考。

一、临床困境：传统治疗模式的局限与代价

回顾哮喘急性发作的药物治疗史，口服糖皮质激素（Oral Corticosteroids, OCS）的核心地位已延续七十余载[2]。这一策略源于上世纪中叶的里程碑式研究，在当时无疑是突破性的。然而，医学发展至今，我们对于疾病本质的认识已不可同日而语，临床实践却未能同步革新。

这种停滞带来的问题日益凸显。首先，OCS的毒性反应不容忽视。临床观察可见，即使是短期、间歇性使用，OCS相关的代谢紊乱、骨质流失及感染风险亦显著增加，长期累积甚至与死亡率上升相关[3][4]，形成所谓的“患者重塑”现象[5]。更为关键的是，这种“一刀切”的策略忽视了哮喘急性发作内在的异质性。我们常困惑于为何不同患者对OCS的反应差异悬殊，然多笼统归因于“个体差异”或“严重程度不同”。究其本质，是我们未能识别急性发作背后不同的内型——以2型（Type 2, T2）炎症为主者可能对OCS反应良好，而以中性粒细胞炎症或感染为主者则可能获益有限。

二、理论突破：从表象到本质的病理生理学分型

精准干预的前提是精准分型。近年来，多项高质量研究为我们提供了在急性期识别不同内在型的实用工具，使“同病异治”成为可能。

核心生物标志物的价值在于其能够揭示症状背后的病理生理状态。血嗜酸粒细胞计数（Blood Eosinophil Count, BEC）与呼出气一氧化氮（Fractional exhaled Nitric Oxide, FeNO）作为T2炎症的关键指标，在急性期的组合应用具有重要价值。PRISMA研究（Phenotyping the Responses to Systemic Corticosteroids in the Management of Asthma Attacks，一项观察性前瞻性研究）表明，依据BEC与FeNO水平可将哮喘急性发作分为不同的炎症类型，并发现这种生物学分型独立于临床症状、肺功能或感染存在，证实了BEC与FeNO在揭示急性发作机制方面的互补价值[6]。尤为重要的是，这种生物学分型与患者的主观症状严重程度及肺功能损害程度并不完全一致。这意味着，仅凭临床表现，我们无法准确判断发作的核心机制。这解释了为何传统“一刀切”的策略必然导致部分患者的治疗不足与部分患者的过度治疗。

对于已在接受抗IL-5/IL-5R靶向治疗的重度哮喘患者，其急性发作的机制更为复杂。MEX研究（Mepolizumab Exacerbations，一项观察性前瞻性研究）揭示了在使用美泊利珠单抗的患者中，急性发作存在两种不同的炎症表型：嗜酸粒细胞性（伴有高FeNO）和非嗜酸粒细胞性（伴有高CRP和中性粒细胞增多，常与感染相关）[7]。这表明，即使在抗IL-5治疗下，急性发作的驱动机制仍是异质性的，FeNO有助于区分这些表型。同样，BenRex研究（Benralizumab Exacerbations，一项观察性前瞻性研究）发现，在使用本瑞利珠单抗期间发生急性发作的患者，其血和痰中的嗜酸粒细胞被抑制，但FeNO水平常仍升高，并伴随感染特征（痰中性粒细胞增多和CRP升高）[8]。这提示，对于此类患者，急性发作可能由残留的非嗜酸粒细胞性T2炎症或感染驱动，而非嗜酸粒细胞本身。因此，生物制剂时代下的急性发作管理，需要更精细化的评估策略。

三、实践路径：构建证据指导的个体化治疗框架

基于上述认识，哮喘急性发作的临床决策应从经验性走向精准化，形成结构化的治疗路径。

其一，确立抗炎缓解治疗的基石地位。目前指南普遍强调，急性发作患者应在缓解阶段使用含吸入性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroids, ICS）的方案，而非单纯短效β2受体激动剂（Short-Acting Beta2-Agonists, SABA），以降低严重发作风险[9]。大量循证医学证据一致表明，该策略相较于单纯SABA，可显著降低严重发作风险[10,11]。此为精准管理的背景和基础。

其二，实现OCS的靶向应用。这是精准管理的核心环节。对于未使用生物制剂的患者，BEC与FeNO水平可作为OCS应答的预测指标。双高者往往能获得显著的肺功能改善，是OCS的优势人群；而双低者则获益有限，应审慎评估OCS的必要性，转而积极探寻感染、过敏原暴露或功能性因素等非T2诱因[6]。对于已接受抗IL-5/IL-5R治疗的患者，FeNO水平则成为关键的决策依据，BOOST研究（Breakthrough Asthma Attacks Treated With Oral Steroids，一项观察性前瞻性研究）为此提供了有力支持。该研究发现在接受抗IL-5/IL-5R治疗的患者发生急性发作时，FeNO水平（以25 ppb为界）可预测其对后续OCS治疗的反应：FeNO-high的患者在肺功能和症状控制方面获益显著大于FeNO-low的患者[12]。

其三，规范抗生素的合理使用。流行病学数据显示，仅约7%的成人哮喘急性发作与细菌感染明确相关[13]，而临床处方率远高于此[14]。这种偏差源于诊断的不确定性。推广快速分子病原学检测[15]与炎症标志物（如CRP）的应用，有助于识别真正的细菌感染，从而避免抗生素的滥用。

其四，探索急性期生物治疗的新领域。ABRA研究（Acute attacks treated with BenRAlizumab，一项随机安慰剂对照试验）的问世，对生物制剂在急性期应用具有里程碑式的启示意义。该研究首次证实，对于嗜酸粒细胞增高（BEC ≥300 cells/μL）的哮喘或慢性阻塞性肺疾病急性加重，使用本瑞利珠单抗（无论是否联用短期OCS）在延长至首次治疗失败时间及改善症状方面，优于单用OCS标准治疗[16]。这为生物制剂在急性期的应用提供了概念性验证，为OCS不耐受或疗效不佳的患者提供了新的希望。

四、未来展望：从理念到实践的挑战与机遇

将精准医学的理念全面融入哮喘急性发作的日常管理，仍面临诸多挑战。生物标志物检测的可及性与标准化、临床路径的推广与普及、针对非T2型发作的有效干预手段探索、以及新策略的卫生经济学评价等，均是未来需要着力解决的关键问题。这需要学界、医疗机构、政策制定者与产业界的共同努力。

结语

《CHEST》的这篇综述，是对既往治疗范式的一次系统性审视与更新。它清晰地告诉我们，基于生物标志物的精准分型，是优化哮喘急性发作管理、减少治疗相关损害的必然趋势。作为临床医生，我们应主动接纳这一变革，将新的证据与理念转化为日常诊疗行为：在门诊、急诊甚至住院环境中，在条件允许的情况下将BEC、FeNO、CRP与病原学检测常规化整合入评估流程，结合患者病史与治疗背景，制定个体化治疗方案。唯有如此，才能在减少不必要的OCS与抗生素使用的同时，不漏掉那些真正需要强化抗炎治疗的患者，真正实现“精准医学在哮喘急性期的落地”。

参考文献

1.Celis-Preciado C A,Hamou Kuijpers E B,Ramakrishnan S,et al.Applying precision medicine to the heterogeneity of asthma attacks[J].Chest,2025:S0012369225056958.DOI:10.1016/j.chest.2025.11.013IF:8.6

2.Controlled trial of effects of cortisone acetate in status asthmaticus[J].Lancet,1956,268(6947):803-806.DOI:10.1016/S0140-6736(56)92241-3IF:88.5

3.Heatley H,Tran T N,Bourdin A,et al.Observational UK cohort study to describe intermittent oral corticosteroid prescribing patterns and their association with adverse outcomes in asthma[J].Thorax,2023,78(9):860-867.DOI:10.1136/thorax-2022-219642IF:7.7

4.Xu X,Tran T N,Golam S,et al.Systemic corticosteroid dose–response effects in asthma:an observational cohort study[J].ERJ Open Research,2025,11(1):172-2024.DOI:10.1183/23120541.00172-2024IF:4.0

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6.Celis-Preciado C,Leclerc S,Duval M,et al.Phenotyping the responses to systemic corticosteroids in the management of asthma attacks(PRISMA)[J].Eur Respir J,2025,65(5):2402391.DOI:10.1183/13993003.02391-2024IF:21.0

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